Gut | 连发2篇！香港中文大学于君团队发现结直肠癌的潜在治疗靶点

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脂质代谢异常是结直肠癌 (CRC) 的标志。角鲨烯环氧酶 (SQLE) 是胆固醇生物合成中的限速酶，在 CRC 中上调。该研究旨在确定 SQLE 的致癌功能及其与肠道微生物群在促进结直肠肿瘤发生中的相互作用。

2022年3月1日，香港中文大学于君团队在Gut（IF=23）在线发表题为“Squalene epoxidase drives cancer cell proliferation and promotes gut dysbiosis to accelerate colorectal carcinogenesis ”的研究论文，该研究发现SQLE mRNA 和蛋白质表达在 CRC 中上调 (p<0.01) 并预测 CRC 患者的生存率低。SQLE 通过诱导细胞周期进程和抑制细胞凋亡来促进 CRC 细胞增殖。在偶氮甲烷诱导的 CRC 模型中，与野生型小鼠相比，Sqle tg 小鼠的肿瘤发生增加（p<0.01）。

综合宏基因组和代谢组学分析揭示了富含致病菌的 Sqle tg 小鼠的肠道生态失调，这与次级胆汁酸增加有关。与次级胆汁酸的有害作用一致，Sqle tg 小鼠的肠道屏障功能受损，紧密连接蛋白 Jam-c 和 occludin 减少。与对照小鼠粪便相比，将 Sqle tg 小鼠粪便移植到无菌小鼠体内会损害肠道屏障功能并刺激细胞增殖。最后，该研究证明了特比萘芬（一种 SQLE 抑制剂）可以通过与奥沙利铂和 5-氟尿嘧啶协同抑制 CRC 生长而重新用于 CRC。总之，该研究表明 SQLE 通过细胞内在效应和肠道微生物群代谢物轴的调节介导肿瘤发生。SQLE 代表 CRC 中的治疗靶点和预后标志物。

另外，2021年8月3日，香港中文大学于君，Vincent Wai-Sun Wong及上海交通大学夏强共同通讯在Gut (IF=23.06)在线发表题为“Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma ”的研究论文，该研究详细的代谢组学评估显示，HCC 患者和对照个体的血清、肝组织和粪便样本中存在明显的代谢物簇 (p<0.001)。HCC 患者的门静脉血清和 HCC 组织代谢物 DL-3-苯基乳酸、L-色氨酸、甘胆酸和 1-甲基烟酰胺水平显著高于健康对照组，这与肝功能受损和生存率低有关。另一方面，HCC 患者在门静脉和粪便样本中的亚油酸和苯酚水平低于健康对照组。亚油酸和苯酚显著抑制 HCC 增殖，推断它们具有作为保护性代谢物的抗 HCC 功能。总之，血清、组织和粪便代谢物的综合代谢组分析揭示了 HCC 患者的代谢改变。在门静脉中，该研究确定了升高和耗尽的代谢物，表明它们可能在 HCC 发展中发挥作用（点击阅读）。

结直肠癌 (CRC) 是第三大最常见的癌症，在全球癌症死亡率方面排名第二。年轻人的 CRC 发病率和死亡率仍在上升，尤其是在低收入和中等收入国家。晚期结直肠癌伴有转移的患者预后较差，耐药性严重降低了化疗的疗效。因此，重要的是要确定参与 CRC 发病机制的新基因，以开发有效的治疗方法。

异常的脂质代谢越来越被认为是包括 CRC 在内的许多癌症的标志性特征。肥胖和血脂都是CRC的危险因素。流行病学研究还表明，高膳食脂肪摄入会增加患 CRC 的风险。脂质积累通过增加活性氧和 MAPK 信号传导促进 CRC。脂肪酸、胆固醇和胆汁酸与 CRC 发病机制有关。然而，CRC中涉及的脂质代谢依赖性分子机制仍然知之甚少。

结肠特异性角鲨烯环氧酶 (Sqle) 转基因 (tg) 表达促进小鼠结直肠肿瘤发生（图源自Gut ）

角鲨烯环氧酶 (SQLE) 是胆固醇生物合成中的限速酶。最近的工作表明 SQLE 在 CRC 中过度表达。尽管如此，SQLE 在 CRC 起始和进展中的潜在作用仍存在争议。SQLE 通过促进细胞生长被认为是致癌因子，而 Jun 等人 表明 SQLE 的减少可以加速 CRC 转移。在这项研究中证明 SQLE 在 CRC 中与多个 CRC 队列中的邻近正常组织相比上调，并预测患者存活率低。

为了全面解读 SQLE 在 CRC 中的作用，该研究首先建立了结肠特异性 SQLE 转基因 (tg) 小鼠和 SQLE 敲除 (KO) 小鼠，该研究在体内证明了 SQLE 作为癌基因在 CRC 中的作用。该研究发现结肠特异性 SQLE 过表达促进了肠道菌群失调和代谢改变，从而导致肠道屏障受损并诱导结肠细胞增殖。最后，该研究展示了特比萘芬，一种食品和药物管理局 (FDA) 批准的 SQLE 抑制剂，与 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 或奥沙利铂协同抑制体外和体内 CRC 细胞的生长。这些发现表明 SQLE 是 CRC 中可靶向的致癌因子。

参考消息：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/02/28/gutjnl-2021-325851

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